Le 12/06/2006, quelques années après les événements de The House of the Dead 4, l'agent d'AMS Kate Green s'associe à Ryan Taylor, le frère de son défunt partenaire et mentor, James, pour infiltrer un dîner organisé à Scarecrow. Manoir. Le gérant du manoir déchaîne son armée de créatures mutantes sur les convives.
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